導讀

近年來，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法逐漸成為急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）領域的重要治療手段，2023年中國首款針對B-ALL的CAR-T產品獲批上市，標志著中國在自主研發(fā)商業(yè)化CAR-T的征途上邁出了重要的一步。然而，CAR-T療法為廣大患者帶來治療希望的同時，在實際應用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，亟需引起臨床廣泛重視。

凜冬將至，盛會如期。2024年11月17日，首場“源自最強IN——患者篩選篇”直播訪談在天津圓滿舉行，特邀中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）王建祥教授擔任主席，中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）王迎教授、中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）姜爾烈教授、天津市腫瘤醫(yī)院王亞非教授共同擔任參會嘉賓，就CAR-T療法在B-ALL領域的研究進展及熱點問題展開深入探討，共促B-ALL細胞治療領域蓬勃發(fā)展。

開場致辭

直播在王迎教授的主持下拉開帷幕，王建祥教授發(fā)表精彩致辭。近年來血液腫瘤研究者們一直致力于研究克服免疫逃逸，恢復免疫功能的治療手段，CAR-T療法應運而生，并取得突破性進展。本次學習圍繞CAR-T治療急性B淋巴細胞白血病患者全程管理過程中的患者篩選階段的一些熱點問題，希望和線上線下的專家同道們一起交流和探討，力圖通過這種交流幫助大家一起在細胞治療領域健康發(fā)展成長，以便更好地服務于患者。

王迎教授就CAR-T細胞治療R/R B-ALL的全流程管理，從高危細胞遺傳學、早線治療、髓外病變、前期同靶點治療及高腫瘤負荷展開精彩講解，全面闡述哪些患者更可能從CAR-T細胞治療中獲益，以及進一步提升CAR-T細胞治療的療效。R/R B-ALL患者往往經歷多線治療，并且可能伴有高危細胞遺傳學特征及髓外復發(fā)，整體預后較差。納基奧侖賽注冊臨床研究中，可使伴有高危細胞遺傳學風險的R/R B-ALL患者實現(xiàn)高的完全緩解率。

從理論基礎上講患者接受CAR-T治療越早，臨床獲益也就越顯著。ZUMA-3（4年生存結果更新）結果以及BREXU-CEL真實世界研究都顯示越早接受CAR-T細胞治療，療效更優(yōu)和安全性更佳；FELIX注冊臨床研究也提示針對MRD+B-ALL患者，接受CD19 CAR-T細胞治療可以獲得100%MRD的轉陰率。另外國內的多個回顧性研究也驗證了對于化療難治的MRD+B-ALL治療后， CAR-T細胞治療可以獲得較高的MRD轉陰率。

針對髓外病變，CAR-T細胞治療也取得了顯著的療效。國內一項CD19 CAR-T治療48例伴CNSL的B-ALL的回顧性臨床研究顯示：BM的客觀緩解率（ORR）為87.5%，CNSL的緩解率亦高達85.4%。相較于BM，CNS的緩解療效更持久（BM和CNS的1年累積復發(fā)率分別為31.1%和11.3% P=0.04）。且神經系統(tǒng)毒性發(fā)生率以低級別為主，高級別CRS和NE的發(fā)生率與其他報道的發(fā)生率相當；CAR-T治療對非中樞神經系統(tǒng)的髓外病變（Non-CNS EMD）的方面也是有效的，納基奧侖賽注射液在中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院的開展的IIT研究顯示7例兒童孤立睪丸復發(fā)B-ALL患者，均獲得完全緩解（7/7，100%）。

王迎教授提示，先前接受Blina治療與患者接受CAR-T后出現(xiàn)MRD陰性緩解率降低及CD19陰性復發(fā)風險升高顯著相關。另外CAR-T療效與抗原表達相關：既往BiTE治療無效的患者使用CAR-T預后更差；接受BiTE治療，回輸前CD19-dim或部分表達比例高的患者，使用CAR-T治療無效或復發(fā)的比例較高。

王建祥教授指出，關于CAR-T細胞治療是否可以克服高危細胞遺傳學的不良預后。一方面從短期緩解率這個角度去看，針對目前常見的一些高?；蛲蛔?，例如MLL重排，Ph+,TP53突變，IKZF1缺失/突變，CAR-T細胞治療可以獲得較高的緩解率。另一方面，從長期療效方面來看，伴有高危細胞遺傳學的R/R B-ALL患者，特別是攜帶有TP53突變的患者，仍有比較高的復發(fā)風險，但CAR-T細胞治療相較其他傳統(tǒng)的治療手段，仍具有明顯的長期生存優(yōu)勢。

姜爾烈教授指出對于一些容易產生免疫逃逸的高?；颊?，比如TP53突變、MLL重排，CAR-T細胞治療緩解后有較高的復發(fā)風險，可橋接異基因造血干細胞移植。但傳統(tǒng)的異基因造血干細胞移植治療B-ALL患者，仍有20%左右會出現(xiàn)復發(fā)。自體造血干細胞移植和異基因移植的預處理強度相當，且無GVHD，移植相關死亡率也低。auto-HSCT的強化療聯(lián)合CAR-T免疫治療有望為高危R/R B-ALL患者帶來更高質量的長期生存。我們中心目前正在開展2項CAR-T細胞聯(lián)合自體移植治療高危B-ALL患者的臨床研究。一是針對高危B-ALL患者，經過2~3個周期誘導鞏固治療達到MRD陰性緩解后，采集制備CAR-T細胞。自體移植后回輸CAR-T細胞進行鞏固治療；二是針對持續(xù)MRD陽性的B-ALL患者，通過CAR-T細胞清除MRD后橋接自體造血干細胞移植，然后再次回輸CAR-T細胞進行鞏固治療。CAR-T和自體移植聯(lián)合治療B-ALL患者，可使自體移植的復發(fā)率降至20%以下，未來有望超越異基因干細胞移植的療效。

王亞非教授表示，在國內上市的六款CAR-T產品中，淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤領域的CAR-T療法已經實現(xiàn)治療線數(shù)的前移，而B-ALL患者疾病惡性程度更高，預后差，更值得早期接受更強效的治療方法；費用方面，目前CAR-T費用已經接近異基因移植，客觀上提供了CAR-T前移的可能；和現(xiàn)有一線治療相比，對于不能接受異基因移植患者，CAR-T比傳統(tǒng)化療可以獲得更好的療效；移植前持續(xù)MRD陽性的患者，或異基因移植后持續(xù)MRD+或MRD由陰轉陽的患者，CAR-T細胞治療早期介入可以大大提高異基因移植帶來的遠期療效。CAR-T對于一部分特定患者有可能取代異基因移植的地位。但是這些都需要一些RCT的數(shù)據支撐。

王迎教授指CAR-T療法為髓外復發(fā)的B-ALL患者患者帶來了治療的福音。孤立睪丸復發(fā)的B-ALL患者經CAR-T治療后，有很大的治愈的概率。CNS復發(fā)的患者在細胞治療時代也能有很多手段得到緩解。髓外復發(fā)，需要根據患者實際情況，在短期緩解方面都不會有太多困難，但是在長期生存方面有些需要結合多種治療手段。

線上問答

王迎教授解答了高腫瘤負荷B-ALL患者的治療優(yōu)化策略，表示CD22 ADC和CD19 CAR-T的聯(lián)合方案及化療均可為高腫瘤負荷患者帶來有效緩解。王建祥教授則對可能從CAR-T治療中有明顯獲益的B-ALL患者類型作出解答，指出高腫瘤負荷患者、伴有高危細胞遺傳學特征患者如TP53突變、MRD陽性患者及未達MRD陰性深度緩解的患者均可從CAR-T治療中實現(xiàn)全面獲益。

會議總結

在濃厚的學術氛圍中，王建祥教授對首場源自最強IN——患者篩選篇的專題內容作出總結。本次直播訪談就CAR-T療法在B-ALL患者中的研究進展及熱點問題進行了深入探討，相信每一位血液工作者都將在今后的臨床實踐及日常學習中不斷加深對CAR-T良好療效及安全性的認知。在后續(xù)的源自最強IN系列節(jié)目中，我們將圍繞CAR-T在B-ALL患者治療中的全程管理進行深入解讀，以進一步提升B-ALL患者的CAR-T治療獲益，也期待未來CAR-T療法在我國B-ALL領域的廣泛應用，為廣大患者帶來治療福祉。

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