以下文章來源于醫(yī)脈通血液科，作者醫(yī)脈通

2023年7月，值“JHO | 血液腫瘤高峰論壇”盛大召開之際，國際著名血液學(xué)專家、美國紐約醫(yī)學(xué)院劉德龍教授從美國遠(yuǎn)道而來，同鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院宋永平教授和福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院陳志哲教授兩位國內(nèi)血液學(xué)大咖，以及師從這三位血液學(xué)界泰斗的合源生物CEO呂璐璐博士進行巔峰對話，共同分享國內(nèi)外細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的前沿進展，探討國際及中國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)新趨勢，為我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展助力?！踞t(yī)脈通】特對本次對話的精華內(nèi)容進行整理，以饗讀者。

順勢而為：應(yīng)世界之趨，發(fā)展中國CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè) 

呂璐璐 博士

您作為國際著名血液內(nèi)科專家及《Journal of Hematology & Oncology》雜志主編，對業(yè)內(nèi)國際動態(tài)了如指掌，想請您分享一下，目前全球嵌合抗原受體T（CAR-T）研究進展如何？

劉德龍 教授

自2011年首例接受CAR-T細(xì)胞治療的病例報道后，短短十余年時間，CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域以及免疫治療領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)生了革命性的進展。血液腫瘤打響了CAR-T細(xì)胞治療的“第一槍”，隨后免疫治療又將戰(zhàn)場進一步擴大到實體瘤，甚至于很多良性疾病、自身免疫性疾病，具有非常廣闊的應(yīng)用前景

截止目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)了六款自體T細(xì)胞CAR-T產(chǎn)品，其中四款靶向CD19，兩款靶向BCMA。但受限于制備復(fù)雜、價格昂貴，其臨床應(yīng)用仍存在一定的阻礙，因此優(yōu)化CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)至關(guān)重要：

首先是靶點的選擇，需要選擇對腫瘤細(xì)胞有特異性的靶點，比如CD19、BCMA、GPRC5D等，雙靶點、多靶點也是值得探索的方向。

其次是制備工藝，制備流程應(yīng)簡化、統(tǒng)一化，目前FDA獲批的六款CAR-T產(chǎn)品均采用慢病毒做載體，但由于每一批都需要重新標(biāo)準(zhǔn)化，每一例患者都需要制備，過程較為緩慢，通用型CAR-T將有望改善這一現(xiàn)狀。

此外，還可以開發(fā)不同細(xì)胞來源（如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的細(xì)胞治療產(chǎn)品。

相信通過優(yōu)勢靶點的篩選、新靶點的開發(fā)、制備工藝的優(yōu)化等方式，CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域在未來幾年將迎來顯著的進展，進而造福于廣大患者。

呂璐璐 博士

謝謝劉老師。我非常認(rèn)同您的觀點，合源生物也一直致力于研發(fā)創(chuàng)新型CAR-T，目前合源生物的首款創(chuàng)新型CAR-T產(chǎn)品納基奧侖賽注射液（以下簡稱“納基奧侖賽”），也是中國首款，全球第二款用于治療成人急性淋巴細(xì)胞白血?。?/span>ALL）的CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)進入了審批階段，不久上市后便能為中國復(fù)發(fā)/難治性ALL患者帶來臨床獲益。后續(xù)我們會進一步推進納基奧侖賽的新適應(yīng)癥（如淋巴瘤、白血病、ALL前線治療等），進一步擴大該產(chǎn)品的獲益人群。此外，合源生物構(gòu)建了自主創(chuàng)新的CAR、iPSC、基因編輯三位一體平臺孵化了10+條產(chǎn)品管線，涵蓋血液瘤、實體腫瘤、自免、再生醫(yī)學(xué)等疾病領(lǐng)域。合源生物也會持續(xù)推動產(chǎn)品實現(xiàn)國際化，期待著更多海外患者來中國接受CAR-T治療。

齊頭并進：血液腫瘤、實體瘤兩手抓，CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域潛力無限

呂璐璐 博士

您深耕于血液領(lǐng)域，對于合源生物血液管線產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展有什么建議？

宋永平 教授

正如德龍教授所講，傳統(tǒng)的血液腫瘤治療方式主要包括化療、放療，且放、化療在血液腫瘤治療中的療效優(yōu)于實體腫瘤。但在精準(zhǔn)醫(yī)療時代，惡性腫瘤的治療強調(diào)更精準(zhǔn)地治療，需要找到明確的靶點。

2011年興起的CAR-T細(xì)胞療法是具有劃時代意義的、里程碑式的腫瘤治療進展，合源生物正是抓住了細(xì)胞治療時代的機遇，開發(fā)了中國首個有自主知識產(chǎn)權(quán)的靶向CD19的治療ALL的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品——納基奧侖賽。這個定位是非常好的，因為盡管ALL一線治療的緩解率較高，但復(fù)發(fā)率也非常的高（兒童＞30%，成人約為50-60%，甚至更高）。所以從市場角度，從病人需求出發(fā)，將產(chǎn)品定位于ALL是非常合適的，希望納基奧侖賽能夠早日上市。

對于合源生物管線產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化布局，我個人的看法如下：從血液腫瘤布局，應(yīng)首先開發(fā)治療成人及兒童ALL、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血?。?/span>AML）、T細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T和免疫治療的產(chǎn)品。而相對血液腫瘤，實體腫瘤更為復(fù)雜（包含微環(huán)境因素、靶點更復(fù)雜因素），患者的需求更大，需要進一步去探索；未來可與創(chuàng)新性的研究所合作，進一步去探索CAR-T、CAR NK及其他療法用于實體腫瘤。

在我看來，免疫治療時代的到來為惡性腫瘤的治療帶來了新希望，未來腫瘤的治療是依賴于免疫治療的。但不管對于國內(nèi)患者還是國外患者，降低免疫治療的成本非常重要，能夠讓廣大患者切實獲益。

呂璐璐博士

我非常認(rèn)同宋教授的觀點，所以合源生物血液腫瘤布局的“第一棒”正是放在了ALL上，后面會進一步開發(fā)AML、淋巴瘤領(lǐng)域的相關(guān)CAR-T產(chǎn)品；此外，合源生物也正在積極探索更為復(fù)雜的實體瘤（如肝癌和肺癌）。與此同時，合源生物也在不斷優(yōu)化CAR-T細(xì)胞治療的工藝和工藝平臺，探索疾病群、非病毒等方向，希望能夠帶動中國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)不斷前行。

精益求精：應(yīng)患者之需，持續(xù)優(yōu)化CAR-T細(xì)胞治療全程管理

呂璐璐博士

納基奧侖賽有望年內(nèi)獲批上市，以您的臨床經(jīng)驗，合源需要做哪些準(zhǔn)備和布局？

陳志哲 教授

我本人長期做造血干細(xì)胞移植，對于移植后又復(fù)發(fā)的患者，其接受CAR-T治療的療效確實不錯，也讓我們得到鼓舞。我相信合源生物的自體型CAR-T產(chǎn)品納基奧侖賽上市后，將為患者帶來更大化臨床獲益。上市后應(yīng)注重CAR-T治療的支付體系建設(shè)，這是非常重要的事情，也是每一位患者關(guān)心的事情。

宋永平 教授

患者接受CAR-T治療的過程中，需要在回輸后檢測CAR-T細(xì)胞是否仍在患者體內(nèi)續(xù)存，同時監(jiān)測微小殘留病（MRD）狀態(tài)，并通過線上平臺做好回輸后的系列隨訪，把CAR-T治療的全程管理做好。

劉德龍 教授

我同意宋教授的觀點，將CAR-T治療全程管理做好，能夠極大地減輕患者的負(fù)擔(dān)，減輕醫(yī)生、護士、醫(yī)院的負(fù)擔(dān)，這樣才能幫助產(chǎn)品成為“首選”，這對于企業(yè)來講是至關(guān)重要的。

呂璐璐 博士

CAR-T治療的全程管理是非常細(xì)致的工作，合源生物目前正在認(rèn)證臨床中心，主要是跟不同的臨床專家、護士，以及檢驗科的醫(yī)生、單采及回輸室的醫(yī)護進行深入合作。未來仍需要將工作進一步做細(xì)致，做好臨床中心的合作，希望能夠在納基奧侖賽獲批的時候，每個省里有至少1~2家核心的合作醫(yī)療中心。

合源生物正在一步步的控制成本，同時拓展適應(yīng)癥，以便通過患者對于產(chǎn)品需求量的提升而進一步降低成本?？紤]到患者的支付能力，未來合源生物也會積極推進產(chǎn)品進入國家醫(yī)保，幫助患者“用的上也用得起”。合源生物將不斷積累在細(xì)胞治療領(lǐng)域的經(jīng)驗，帶領(lǐng)中國整個細(xì)胞治療領(lǐng)域一步一步往前走，希望未來有一天，中國能夠真正成為全球的細(xì)胞醫(yī)學(xué)中心。

澤被眾生：持之以恒謀發(fā)展，構(gòu)建全球細(xì)胞治療中心

呂璐璐 博士

海外的患者未來到中國頂尖醫(yī)院治療的可行性是怎樣的？我們現(xiàn)在有沒有一些國外的患者？

宋永平 教授

海外患者來中國接受CAR-T細(xì)胞治療的環(huán)節(jié)是能夠打通的。

劉德龍 教授

因為我寫了不少細(xì)胞治療方面的文章，有時候患者會直接寫郵件給我，想要來我們醫(yī)院做CAR-T，我告訴患者我們醫(yī)院沒有他感興趣的這種CAR-T，現(xiàn)在唯一能夠做這種CAR-T的醫(yī)院在中國，因為中國在CAR-T方面還是比較靈活的，在美國做不成的在中國能夠做成，目前我個人已經(jīng)將兩例海外患者送入中國接受CAR-T治療。我個人覺得海外患者對于CAR-T治療的需求量很大，加之CAR-T治療在美國等國家的費用十分昂貴，因此很多國家（如非洲、巴基斯坦、菲律賓等）的患者都會到中國來尋求CAR-T治療的機會。

陳志哲 教授

福建省和廣東省的頂級醫(yī)院都是可以為海外患者提供CAR-T治療的，有的患者最開始只是來看病，如果患者的疾病適合接受CAR-T治療，我們會建議患者進行CAR-T治療，患者接受后便可以開展。

呂璐璐 博士

如各位老師所講，中國未來有可能是全球的細(xì)胞治療中心，盡管沒有那么多種CAR-T，但是從產(chǎn)業(yè)上來看，隨著以合源生物為代表的創(chuàng)新企業(yè)的不斷涌現(xiàn)，中國的CAR-T產(chǎn)品不僅滿足本土，更走向了世界?；诩?xì)胞治療領(lǐng)域新藥的不斷涌現(xiàn)，加之各位老師、醫(yī)院都是國內(nèi)醫(yī)療資源特別優(yōu)質(zhì)，診斷水平、治療水平均處于全球頂尖地位，我相信能夠極大地滿足全球不同國家的患者對于細(xì)胞治療的迫切需求。

勢不可擋：中國原研力量走向世界前列，引領(lǐng)世界細(xì)胞產(chǎn)業(yè)新格局

以CAR-T為代表的腫瘤免疫治療被《Science》評為2013年度“十大科學(xué)突破”之首[1]，細(xì)胞免疫治療也是繼手術(shù)、放療、化療之后的第四大癌癥治療方法[2]。近十余年來，以CAR-T為代表的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，新產(chǎn)品持續(xù)獲批、臨床研究廣泛開展；而中國作為“后起之秀”，在細(xì)胞治療領(lǐng)域無論是臨床研究開展的數(shù)量、質(zhì)量亦或者原研創(chuàng)新產(chǎn)品的開發(fā)均處于世界領(lǐng)先地位，不斷在國際權(quán)威雜志及大會上唱響細(xì)胞治療的“中國之聲”。

在國內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)競爭激烈的背景下，合源生物突破性采用原創(chuàng)技術(shù)，院所協(xié)同，成本顯著低于國內(nèi)外同類產(chǎn)品；同時在自主產(chǎn)品中產(chǎn)能居首，并持續(xù)規(guī)劃擴充，打破CAR-T以產(chǎn)定銷的商業(yè)格局，基于生產(chǎn)成本可控，其在國家醫(yī)保談判中具有巨大優(yōu)勢，可構(gòu)建多維度支付體系，進而提高藥物可及性。

預(yù)計到2023年底，合源生物將完成50余家國內(nèi)醫(yī)院端治療中心的認(rèn)證，覆蓋國內(nèi)所有頂尖血液病治療醫(yī)院，為產(chǎn)品上市惠及患者做好充分的準(zhǔn)備。并致力于打造跨區(qū)域臨床治療中心，立足中國，覆蓋全球患者。我們也期待著這一天的到來~

專家簡介

劉德龍 教授

• 美國紐約醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)教授 
• 威徹斯特醫(yī)學(xué)中心白血病、淋巴瘤和骨髓移植中心主任醫(yī)師
• 擔(dān)任《Journal of Hematology & Oncology》雜志主編 
• 被評為New York Magazine最佳醫(yī)生，Westchester Magazine最佳醫(yī)生
• 帶領(lǐng)的研究團隊主持和參與了60項臨床試驗，發(fā)表論文120余篇，在國際血液腫瘤和骨髓移植領(lǐng)域具有很高的學(xué)術(shù)影響力
• 參與和主持多種臨床實驗。發(fā)表論文百余篇 
• 創(chuàng)辦Journal of Hematology & Oncology雜志并擔(dān)任主編 CAHON美華血液腫瘤專家學(xué)會創(chuàng)任會長

陳志哲 教授

• 福建省血液病研究所所長
• 主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師
• 福建省血液病研究所所長
• 享受國務(wù)院政府津貼專家、國家有突出貢獻的中青年專家和福建省優(yōu)秀專家
• 兼任中國腫瘤臨床協(xié)作中心理事，福建器官移植學(xué)會副主任委員
• 曾任中國實驗血液學(xué)會委員，福建風(fēng)濕病學(xué)會副主任委員，第九屆、第十屆全國政協(xié)委員
• 是紅細(xì)胞內(nèi)游離原卜啉的研究課題主要完成者之一，該課題獲全國科學(xué)大會獎 
• 先后獲福建省科技進步獎二等獎1項，三等獎6項（包括合作項目），已培養(yǎng)碩士研究生27名、博士生13名、博士后1名
• 擅長血液病診治，特別對脊髓移植有豐富經(jīng)驗

宋永平 教授

• 鄭州大學(xué)一附院副院長
• 主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師 
• 中原名醫(yī)，國務(wù)院特殊津貼專家 
• 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會第十屆常委 
• 中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會副會長 
• 中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會血液學(xué)分會副會長 
• 中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會常委 
• 河南省生命關(guān)懷協(xié)會會長 
• 河南省醫(yī)學(xué)會副會長 
• 中華血液學(xué)雜志編委 
• 白血病淋巴瘤雜志副主編

呂璐璐 博士

• 合源生物科技（天津）有限公司CEO
• 臨床醫(yī)學(xué)博士學(xué)位（內(nèi)科血液病學(xué)），在腫瘤生物科學(xué)研究、創(chuàng)新藥研發(fā)與商業(yè)化領(lǐng)域擁有超過20年經(jīng)驗。
• 2018年參與創(chuàng)立合源生物并擔(dān)任首席執(zhí)行官。憑借對細(xì)胞基因前沿創(chuàng)新技術(shù)發(fā)展和創(chuàng)新藥研發(fā)及商業(yè)化路徑的深刻洞見，搭建了具有國際競爭力的多疾病領(lǐng)域的細(xì)胞治療產(chǎn)品管線和專業(yè)團隊，以臨床價值為導(dǎo)向帶領(lǐng)公司穩(wěn)步實現(xiàn)從細(xì)胞藥物研發(fā)到商業(yè)化、并逐步實現(xiàn)全球化的戰(zhàn)略布局，致力于將公司打造成為全球領(lǐng)先的專注于細(xì)胞基因領(lǐng)域的生物制藥企業(yè)。
• 在呂璐璐博士的帶領(lǐng)下，公司首個具有完全中國自主知識產(chǎn)權(quán)的核心產(chǎn)品，納基奧侖賽注射液（CNCT19細(xì)胞注射液）獲得國家藥品監(jiān)督管理局“突破性治療藥物”（2020）認(rèn)定和美國FDA“孤兒藥”（2022）認(rèn)定，其新藥上市申請（NDA）于2022年12月獲得國家藥品監(jiān)督管理局正式受理并納入優(yōu)先審評，該產(chǎn)品是中國白血病治療領(lǐng)域首個獲得NDA受理并有望首個獲批的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，也是有望首個獲批的中國全自主研發(fā)的靶向CD19 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。
• 2007年以前，主要從事造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞臨床和科研工作。
• 2007年~2018年，在諾華、健贊、羅氏、阿斯利康和默沙東等跨國公司關(guān)鍵崗位任職，從事血液和腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)和產(chǎn)品商業(yè)化工作。

·      參考文獻：

·      [1] https://ascopost.com/issues/january-15-2014/science-magazine-names-cancer-immunotherapy-as-scientific-breakthrough-of-the-year/

·      [2] McCune JS. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(4):540-544.

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